Le lupus érythémateux systémique est une maladie très hétérogène associée habituellement à une activation de la voie des interférons de type I et à la présence d’auto-anticorps ciblant des auto-antigènes nucléaires. L’existence de formes familiales y compris chez des jumeaux monozygotes suggèrent une composante héréditaire majeure, concordante avec la description de quelques formes monogéniques. Les Toll-like récepteurs (TLRs) sont une famille de récepteurs immunitaires qui reconnaissent des motifs microbiens conservés et entraînent une réponse immunitaire innée et adaptative. Parmi les TLRs, TLR7, qui reconnaît les acides nucléiques viraux mais aussi du soi, a été particulièrement impliqué dans la physiopathologie du lupus. En effet, la surexpression de TLR7 suffit à entraîner une maladie lupique dans des modèles murins. De plus, des mutations hétérozygotes gain de fonction (GOF) du gène TLR7 (situé sur le chromosome X) ont été décrites récemment comme une cause de lupus monogénique chez l’homme. Nous décrivons dans ce travail deux nouvelles mutations de TLR7 qui élargissent le spectre clinique du phénotype.

Le cas index de la première famille (F1.P1) était une fille qui a développé à 4ans un tableau de lupus avec une fièvre, un rash malaire, une anémie, une lymphopénie et une glomérulonéphrite classe III/IV associées à des anticorps antinucléaires (AAN) avec présence d’anti-ADN, d’anticorps anti-phospholipides et une hypocomplémentémie C3/C4. Elle a, de manière plus atypique, présenté un tableau de vascularite cérébrale avec ischémies cérébrales et calcifications cérébrales diffuses. Malgré de nombreux traitements immunosuppresseurs, elle est décédée à l’âge de 17ans d’un infarctus du myocarde. Le frère de F1.P1 a présenté à l’âge de 2jours une épilepsie réfractaire révélant des calcifications des noyaux gris centraux. Une fièvre associée à des poussées d’éruptions cutanées et une lymphopénie sont ensuite apparues et ont bien répondu à un traitement immunosuppresseur comprenant du ruxolitinib. Le bilan auto-immun était négatif. La mère des deux enfants a développé à 12ans un rash malaire avec AAN positifs puis a présenté à 24ans un épisode de purpura thrombopénique immunologique (PTI), et une thrombose artérielle étendue du membre inférieur droit à 44ans (malgré l’absence d’anticorps anti-phospholipides). Les trois membres de la famille étaient porteurs de la mutation F507S (c.1520 T>C) dans le gène TLR7.

La deuxième famille était composée d’une seule fille (F2.P1) qui a développé à l’âge de 1 an un PTI et une anémie hémolytique auto-immune (syndrome d’Evans). Une IRM cérébrale, réalisée à l’âge de 8ans devant un retard de développement, retrouvait de nombreux hypersignaux corticaux et sous corticaux. À 10ans, du fait du caractère réfractaire de l’anémie et de la thrombopénie malgré de nombreux traitements immunosuppresseurs, elle a reçu une allogreffe de moelle osseuse d’un donneur phéno-identique. L’évolution hématologique a été favorable au décours de la greffe mais la leuco-encéphalopathie a continué à progresser sur les IRM. La patiente était porteuse de la substitution L528I (c.1582C>A) survenue de manière de novo dans le gène TLR7.

Les analyses fonctionnelles réalisées dans un modèle cellulaire ont montré un mécanisme gain de fonction pour les deux variants (F507S et L528I) au même niveau qu’un mutant GOF TLR7 déjà publié (F507L). La modélisation de la structure protéique de TLR7 a montré que tous les variants étaient situés au niveau de l’interface d’homo-dimérisation de TLR7, et que l’effet du variant L528I était prédit comme le plus élevé sur la capacité de dimérisation de TLR7. Etant donné que l’homo-dimérisation de TLR7 est nécessaire pour l’activation de son signal, il est probable que la perturbation de cette interface entraîne l’effet GOF que nous observons.

Nous rapportons ici deux nouvelles mutations de TLR7 encore jamais décrites. Bien que les mutations de TLR7 soient principalement associées à des phénotypes de lupus, nous décrivons ici un spectre clinique plus élargi, avec atteinte neuro-inflammatoire atypique pour des lupus et la possible absence d’auto-immunité lupique. De plus, nous décrivons pour la première fois la possibilité que des hommes hémizygotes soient atteints. Enfin, ce travail souligne l’importance de l’homo-dimérisation de TLR7 pour la régulation de son activité.